Resultados do estudo fase 2 do fazirsiran em pacientes com deficiência de antitripsina alfa-1 publicado no New England Journal of Medicine

OSAKA, Japão e PASADENA, Calif. 28/6/2022 –

− Regressão da fibrose observada em 58% (sete de 12) dos pacientes que receberam fazirsiran 200 mg
− Redução mediana de 83% do acúmulo de Z-AAT no fígado
− Redução de 69% na carga histológica de glóbulo
− Melhorias substanciais e sustentadas em biomarcadores clinicamente relevantes da saúde hepática

A Takeda (TSE:4502/NYSE:TAK) (“Takeda”) e a Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR) anunciaram hoje que os resultados de um estudo clínico fase 2 (AROAAT-2002) de fazirsiran experimental (TAK-999/ARO-AAT) para o tratamento de doenças hepáticas associadasàdeficiência de antitripsina alfa-1 (AATD) foram recentemente publicados no New England Journal of Medicine (NEJM) e apresentados em uma apresentação oral no The International Liver Congress™ 2022 – Encontro Anual da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL). O artigo do NEJM foi publicado on-line antes da impressão e tem como título “Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency”. A apresentação da EASL foi intitulada “Redução da síntese intra-hepática de Z-AAT por Fazirsiran diminui a carga de glóbulo e melhora as medidas histológicas de doenças hepáticas em adultos com deficiência de antitripsina Alfa-1.”

Este comunicado de imprensa inclui multimédia. Veja o comunicado completo aqui: https://www.businesswire.com/news/home/20220624005344/pt/

“Atualmente, não há tratamento específico para doença hepática associadaàAATD. Os resultados do estudo AROAAT-2002 fornecem várias linhas de evidência de que danos hepáticos preexistentes nesses pacientes podem ser significativamente melhorados após o tratamento com fazirsiran”, afirmou Pavel Strnad, MD, professor do Hospital Universitário RWTH Aachen e investigador principal do AROAAT-2002 estudo que apresentou os dados na EASL. “Especificamente, as melhorias na carga de glóbulos histológicos, redução nos sinais histológicos de inflamação portal, normalização de enzimas hepáticas elevadas e melhora na fibrose hepática são indicadores encorajadores de que o fazirsiran pode melhorar rapidamente a lesão hepática. Também fala da emocionante inovação que está acontecendo no campo, que uma terapêutica de siRNA direcionada especificamente para o fígado tem o potencial de abordar uma doença hepática anteriormente intratável”.

Fazirsiran é uma potencial terapia de interferência de RNA (RNAi) investigacional de primeira classe, projetada para reduzir a produção da proteína mutante alfa-1 antitripsina (Z-AAT) como um tratamento potencial para a doença hepática genética rara associadaàAATD. Acredita-se que o acúmulo de Z-AAT seja a causa da doença hepática progressiva em pacientes com AATD. Espera-se que a redução da produção da proteína inflamatória Z-AAT interrompa a progressão da doença hepática e potencialmente permita que o fígado se regenere e repare. Fazirsiran recebeu a designação de terapia inovadora (BTD) em julho de 2021 e a designação de medicamento órfão em fevereiro de 2018 para o tratamento de AATD do FDA dos EUA.

“Os dados interessantes sobre o tratamento com fazirsiran do estudo aberto AROAAT-2002 Fase 2 em pacientes com doença hepática AATD sugerem um efeito do tratamento e o potencial de melhorar vários marcadores a jusante da saúde do fígado. Também estamos chegandoàconclusão do estudo SEQUOIA da Fase 2 e esperamos avaliar ainda mais o potencial do fazirsiran neste estudo maior controlado por placebo”, afirmou Javier San Martin, MD, diretor médico da Arrowhead. “Fazirsiran mostrou um alto nível de atividade em todos os pacientes estudados e é representativo de como a via de interferência de RNA pode ser aproveitada para silenciar de forma confiável e consistente a expressão gênica e potencialmente ter um impacto positivo em pacientes com várias doenças genéticas”.

“Esses resultados iniciais demonstram o potencial de uma terapia de RNAi como o fazirsiran para reverter a doença hepática em pacientes com doença hepática AATD e esperamos que o fazirsiran um dia ajude os pacientes a evitar a necessidade de transplante de fígado”, afirmou Chinwe Ukomadu, MD, Ph. D., chefe da unidade de área terapêutica de gastroenterologia da Takeda. “Estamos ansiosos para continuar nossa colaboração bem-sucedida com a Arrowhead e aplicar o longo histórico de inovação da Takeda em gastroenterologia para iniciar um estudo de fase 3 do fazirsiran”.

(Sobre o estudo fase 2 AROAAT-2002)

AROAAT-2002 (NCT03946449) é um estudo piloto aberto, multidose, de Fase 2 para avaliar a resposta ao fazirsiran em 16 pacientes com doença hepática associada a AATD e fibrose hepática basal. Os pacientes foram incluídos em três coortes. Todos os participantes elegíveis receberam uma biópsia pré-dose e uma biópsia no final do estudo. Participantes tratados também tiveram a oportunidade de continuar o tratamento em uma extensão de rótulo aberto (OLE). Incluindo a OLE, foram feitas avaliações provisórias após seis meses e 18 meses (coortes 1, 1b) e 12 meses e 24 meses (coorte 2) de tratamento com fazirsiran.

Resultados de eficácia

Todos os pacientes (n = 16) tiveram reduções na proteína AAT mutante total acumulada (Z-AAT) no fígado (alteração percentual média na semana 24 ou 48, -83,3%; intervalo de confiança de 95%, -89,7 a -76,4). Uma redução média substancial da linha de base na concentração sérica de Z-AAT foi observada em todas as coortes, com um nadir de -90±5% na coorte de 200 mg e -87±6% na coorte de 100 mg na semana 6. Reduções no fígado, as concentrações de Z-AAT foram associadas a melhorias histológicas na inflamação.

A maioria dos pacientes tinha uma alta carga de glóbulos PAS-D histológica na linha de base (pontuação média, 7,4; pontuações variam de 0 a 9, com pontuações mais altas indicando uma maior carga de glóbulos). Após o tratamento, todos os pacientes tiveram uma carga globular diminuída, com a pontuação média diminuindo para 2,3 na semana 24 ou 48 (redução de 69%).

Biomarcadores de lesão hepática também foram reduzidos. Na linha de base, as concentrações médias de ALT estavam acima do limite superior do intervalo normal em todas as coortes. Após o tratamento, as concentrações de ALT diminuíram em todas as coortes da semana 16 até a semana 52. Todos os 12 pacientes com concentrações de ALT acima do limite superior do intervalo normal no início do estudo tiveram reduções para as concentrações normais na semana 52.

A regressão da fibrose de pelo menos um estágio ocorreu em sete dos 12 pacientes que receberam a dose de 200 mg (coortes 1 e 2), incluindo dois pacientes com cirrose, e em nenhum dos três pacientes com biópsias avaliáveis que receberam a dose de 100 mg. coorte 1b). Dois pacientes na coorte 2 tiveram progressão da fibrose desde a linha de base até a semana 48 (ambos de F2 para F3), embora ambos tenham apresentado reduções profundas na carga de glóbulos PAS-D (escores de 9 e 4 na linha de base e 0 para ambos na semana 48) e reduziram as concentrações de ALT e γ-glutamiltransferase com o tratamento.

Resultados de segurança

Fazirsiran foi geralmente bem tolerado. Durante um período de um ano e meio, não houve mortes, descontinuações do tratamento com fazirsiran ou interrupções da dose. Os eventos adversos mais comuns que surgiram ou pioraram após a primeira administração de fazirsiran foram artralgia e aumento das concentrações de creatinina quinase no sangue. Não houve aumentos aparentes dependentes da dose na frequência ou gravidade dos eventos adversos. Quatro eventos adversos graves, todos de gravidade moderada, foram relatados nas coortes 1 e 2, todos resolvidos com todos os quatro pacientes continuando a receber tratamento com fazirsiran no período de extensão.

Até agora, não houve eventos adversos pulmonares importantes resultando em descontinuação do medicamento ou do estudo. Quatro dos seis pacientes que entraram no estudo enquanto recebiam terapia de reposição com AAT tinham histórico de enfisema e nenhum relatou exacerbações.

Sobre a colaboração e o contrato de licença da Takeda e da Arrowhead

Em outubro de 2020, Arrowhead e Takeda anunciaram um acordo de colaboração e licenciamento para desenvolver o fazirsiran. Sob os termos do acordo, Arrowhead e Takeda co-desenvolverão o fazirsiran, que, se aprovado, será co-comercializado nos EUA sob uma estrutura de participação nos lucros de 50/50. Fora dos EUA, a Takeda liderará a estratégia de comercialização global e receberá uma licença exclusiva para comercializar o fazirsiran com Arrowhead elegível para receber royalties escalonados de 20-25% sobre as vendas líquidas. Arrowhead recebeu um pagamento adiantado de US$ 300 milhões e é elegível para receber potenciais marcos regulatórios e comerciais de até US$ 740 milhões.

Sobre a deficiência associadaàalfa-1 antitripsina

A Deficiência associadaàAlfa-1 antitripsina (AATD) é uma doença genética rara associada a doença hepática em crianças e adultos e doença pulmonar em adultos. Estima-se que a AATD afete uma por 3.000-5.000 pessoas nos Estados Unidos e uma por 2.500 na Europa. A proteína AAT é primariamente sintetizada e secretada pelos hepatócitos hepáticos. Sua função é inibir enzimas que podem quebrar o tecido conjuntivo normal. A variante da doença mais comum, o mutante Z, tem uma única substituição de aminoácidos que resulta em dobramento impróprio da proteína. A proteína mutante não pode ser efetivamente secretada e se acumula em glóbulos dentro dos hepatócitos. Isso desencadeia lesão contínua dos hepatócitos, levando a fibrose, cirrose e aumento do risco de carcinoma hepatocelular.

Indivíduos com o genótipo homozigoto PiZZ apresentam deficiência grave de AAT funcional que pode levar a doença pulmonar e doença hepática. A doença pulmonar é frequentemente tratada com terapia de aumento de AAT. Entretanto, a terapia de reposição não faz nada para tratar a doença hepática, e não há terapia específica para manifestações hepáticas. Existe uma necessidade significativa não atendida, pois o transplante de fígado, com sua morbidade e mortalidade associadas, é atualmente a única cura disponível.

Sobre a Takeda Pharmaceutical Company Limited

A Takeda é uma líder biofarmacêutica global, baseada em valores e orientada para P&D, com sede no Japão, comprometida em descobrir e fornecer tratamentos que transformam vidas, guiados por nosso compromisso com os pacientes, nosso pessoal e o planeta. A Takeda concentra seus esforços de P&D em quatro áreas terapêuticas: oncologia, genética rara e hematologia, neurociência e gastroenterologia (GI). Também fazemos investimentos direcionados em P&D em terapias e vacinas derivadas de plasma. Estamos nos concentrando no desenvolvimento de medicamentos altamente inovadores que contribuam para fazer a diferença na vida das pessoas, avançando a fronteira de novas opções de tratamento e alavancando nosso mecanismo e recursos colaborativos aprimorados de P&D para criar um pipeline robusto e com diversas modalidades. Nossos funcionários estão comprometidos em melhorar a qualidade de vida dos pacientes e trabalhar com nossos parceiros na área de saúde em aproximadamente 80 países e regiões. Para obter mais informações, visite https://www.takeda.com.

Sobre a Arrowhead Pharmaceuticals

A Arrowhead Pharmaceuticals desenvolve medicamentos que tratam doenças intratáveis silenciando os genes que as causam. Usando um amplo portfólio de químicas de RNA e modos eficientes de entrega, as terapias Arrowhead acionam o mecanismo de interferência de RNA para induzir o knockdown rápido, profundo e durável dos genes-alvo. A interferência de RNA, ou RNAi, é um mecanismo presente em células vivas que inibe a expressão de um gene específico, afetando assim a produção de uma proteína específica. A terapêutica baseada em RNAi da Arrowhead aproveita esse caminho natural de silenciamento de genes. Para obter mais informações, visite www.arrowheadpharma.com ou siga-nos no Twitter @ArrowheadPharma. Para ser adicionado(a)àlista de e-mails da Empresa e receber notícias diretamente, visite http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts.

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Referências:

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416.

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK

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